MAKALAH SITOKIN

BAB I

PENDAHULUAN

A.    Latar Belakang Masalah

Lingkungan di sekitar manusia mengandung berbagai jenis unsur patogen, misalnya bakteri, virus, fungus, protozoa, dan parasit yang menyebabkan infeksi pada manusia. Infeksi yang terjadi pada orang normal umumnya singkat dan jarang meninggalkan kerusakan permanen. Hal ini disebabkan tubuh manusia memiliki suatu sistem yang disebut sistem imun yang memberikan respon dan melindungi tubuh terhadap unsur-unsur patogen tersebut.

Sistem imun dapat dibagi menjadi sistem imun spesifik dan nonspesifik. Fungsi sistem imun adalah fungsi protektif dan dalam hal proteksi terhadap tumor ia mempunyai tiga peran utama. Pertama melindungi individu dari perkembangan tumor dengan mengeliminasi atau menekan firus bersangkutan. Kedua mengeliminasi patogen dan meredakan inflamasi secepatnya sehingga dapat mencegah terbentuknya lingkungan inflamasi yang kondusif untuk perkembangan tumor. Ketiga sistem imun dapat mengidentifikasi secara spesifik dan mengeliminasi sel tumor berdasarkan ekspresi antigen atau molekul spesifik tumor yang terbentuk akibat perubahan sel yang menjadi ganas.

Pengetahuan tentang komponen seluler dan molekuler respon imun terhadap mikroba penyebab infeksi dan, khususnya, peran yang dilakukan oleh sitokin dalam regulasi dan homeostasis sel hematopoitik, telah membuka wacana kita untuk mendapatkan bentuk baru pengobatan. Beberapa sitokin telah dimanfaatkan sebagai agen terapetik untuk memodulasi respon imun dan secara seleksi mempromosi hematopoisis. Salah satu penggunaan sitokin dalam bidang farmasi adalah  sebagai pengobatan kanker.

B.     Rumusan Masalah

1.      Apa yang dimaksud dengan sitokin?

2.      Apa saja ciri-ciri sitokin?

3.      Bagaimana sifat sitokin?

4.      Bagaimanakah sitokin dalam pengobatan?

C.    Tujuan

Tujuan dari makalah ini adalah untuk meninjau sitokin yang terlibat dalam kanker imunoterapi dan mendiskusikan biologi dan klinis aplikasi dasar mereka . Makalah ini akan juga menggambarkan sitokin baru dalam pengembangan pra - klinis , kombinasi dari agen biologis , mekanisme pengiriman baru , dan arah potensial untuk penyelidikan masa depan dengan menggunakan sitokin .

BAB II

ISI

A.    Definisi

Sitokin adalah golongan protein/glikoprotein/polipeptida yang larut dan diproduksi oleh sel limfosit dan sel-sel lain seperti makrofag, eosinofil, sel mast dan sel endotel. Sitokin berfungsi sebagai sinyal interseluler yang mengatur hampir semua proses biologis penting seperti halnya aktivasi, pertumbuhan, proliferasi, diferensiasi, proses inflamasi sel, imunitas, serta pertahanan jaringan ataupun morfogenesis. Kesemuanya terjadi akibat rangsangan dari luar. Sitokin mempunyai berat molekul rendah, sekitar 8-40 KD, di samping kadarnya juga sangat rendah (Soeroso, 2007).

Nama dari sitokin bermacam-macam tergantung dari tempat produksinya dan perannya.

1.      Monokin, merupakan produk dari fagosit mononuklear

2.      Limfokin, merupakan produk dari limfosit

3.      Interleukin (IL), berkaitan dengan perannya antar sel leukosit

4.      Lain-lain : Interferon (IFN), growth factors (CSF), TNF, Khemokin

B.     Ciri Umum Sitokin

1.      Diproduksi oleh sel-sel yang terlibat dalam respon imun natural dan respon imun spesifik.

2.      Merupakan mediator dan regulator respon imun dan inflamatori.

3.      Sekresinya singkat dan terbatas.

a.       Sitokin tidak disimpan sebagai bentuk pre-molekul.

b.      Sintesisnya diinisiasi oleh transkripsi gena baru yang hidupnya singkat.

c.       Produksinya dilakukan jika diperlukan.

4.      Beberapa macam sitokin diproduksi oleh beberapa tipe sel dan beraksi pada berbagai tipe sel (pleiotropik). Lihat Gambar 1.

5.      Dalam beberapa kasus, beberapa sitokin mempunyai aksi yang sama (redundan). Redundansi ini berdasar pada : reseptor untuk sitokin adalah heterodimer (kadang-kadang heterotrimer) yang dapat dikelompokkan kedalam famili, dimana satu subunit untuk seluruh anggota. Karena subunit tersebut untuk semua anggota, fungsi dalam mengikat sitokin dan dalam signal transduksi, maka reseptor satu sitokin seringkali dapat merespon sitokin yang lain dalam famili yang sama.

6.      Dapat meningkatkan atau menghambat sintesis sitokin lainnya.

7.      Dapat meningkatkan atau menghambat aksi sitokin lainnya. Efek ini dapat berupa: antagonis, aditif maupun sinergis.

8.      Mengikat reseptor spesifik dengan afinitas yang tinggi.

9.      Sel yang dapat merespon suatu sitokin adalah : autokrin, parakrin dan endokrin.

10.  Respon seluler terhadap sitokin, pada umumnya lambat dan memerlukan sintesis mRNA dan protein baru.

C.    Klasifikasi Sitokin Menurut Fungsi

Sitokin dapat diklasifikasikan dalam 3 kelompok fungsional berdasarkan aktivitas biologiknya yang utama, yaitu :

1.      Mediator dan regulator imunitas bawaan

       Kelompok sitokin ini terutama diproduksi oleh fagosit mononuklear sebagai respon terhadap agen infeksi. PAMP’s seperti lipopolisakarida atau LPS, dsRNA virus, berikatan dengan TLR pada permukaan sel atau dalam endosom makrofag dan merangsang sintesis dan sekresi beberapa jenis sitokin. Sitokin yang sama dapat juga disekresi oleh makrofag yang diaktifasi oleh limfosit-T yang distimulasi oleh antigen sehingga bagian dari respon imun didapat.

2.      Mediator dan regulator imunitas didapat

  Kelompok sitokin ini diproduksi terutama oleh limfosit-T sebagai respon terhadap pengenalan spesifik antigen asing. Sitokin yang diproduksi sel T berfungsi terutama untuk mengatur pertumbuhan dan diferensiasi berbagai populasi limfosit, dengan demikian memegang peranan penting pada fase aktifasi respon imun yang bergantung pada sel T. Sitokin yang lain yang diproduksi oleh sel T merekrut, mengaktifasi dan mengatur sel-sel efektor spesifik seperti fagosit mononuklear, neutrofil, dan eosinofil untuk mengeliminasi antigen dalam fase respon imun yang didapat.

3.      Stimulator homopoesis

  Diproduksi oleh sel-sel stroma dalam sum-sum tulang, leukosit, dan sel-sel lain, dan merangsang pertumbuhan dan diferensiasi leukosit imatur.

Tabel sitokin imunitas bawaan dan didapat.

	Imunitas bawaan	Imunitas didapat
contoh	TNF, IL-1, IL-2, IFN-	IL-2, IL-4, IL-5, IFN ϒ
Sumber utama	Makrofag, sel NK	Limfosit-T
Fungsi fisiologi utama	Mediator inflamasi (lokal dan sistemik)	Mengatur pertumbuhan dan diferensiasi limfosit, aktifasi sel-sel efektor (makrofag, eosinofil, mastosit)
Rangsangan	LPS (Endotoksin), peptidoglikan bakteri, RNA virus, sitokin yang dihasilkan sel-T (IFN)	Antigen protein
Jumlah diproduksi	Banyak; dapat dideteksi dalam serum	Pada umumnya sedikit, tidak terdeteksi dalam serum
Efek lokal atau sistemik	Keduanya	Biasanya hanya lokal
Peran dalam penyakit	Penyakit sistemik (misalnya renjatan sistemik)	Kerusakan jaringan lokal (misalnya inflamasi granulomatosa)
inhibitor	kortikosteroid	Siklosforin

(siti boedina kresno, 2010)

D.    Sifat Sitokin

Biasanya diproduksi oleh sel sebagai respons terhadap rangsangan. Sitokin yang dibentuk segera dilepas dan tidak disimpan di dalam sel. Sitokin yang sama dapat diproduksi oleh berbagai sel. Satu sitokin dapat bekerja terhadap beberapa jenis sel dan dapat menimbulkan efek melalui berbagai mekanisme. Berbagai sitokin dapat memiliki banyak fungsi yang sama, Sitokin dapat/sering mempengaruhi sintesis atau efek sitokin lain, efeknya akan tampak saat berikatan dengan reseptor yang spesifik pada permukaan sel sasaran atau sel target.

Pada dasarnya sitokin berfungsi sebagai autokrin, namun pada kenyataannya juga dapat berfungsi sebagai parakrin ataupun endokrin. Dalam melaksanakan tugasnya, sitokin dapat juga bekerja sebagai inhibitor atau antagonis sitokin lain, bahkan dapat pula menghambat kerja sitokin yang bersangkutan. Diketahui pula bahwa sitokin ikut berperan dalam sistem imunitas alamiah maupun imunitas dapatan/spesifik.

Banyak sarjana yang mengelompokkan klasifikasi sitokin sesuai dengan kebutuhan masing-masing, antara lain berdasar pada sumber sel yang memproduksinya, efeknya pada sel, atau berdasar pada jenis ikatan dengan reseptornya.Abbas dkk pada tahun 1994 mengelompokkan sitokin berdasar pada fungsinya yaitu sitokin yang berperan dalam imunitas bawaan (cytokines that mediated nature immunity). Yang termasuk dalam kelompok ini adalah: interferon tipe I, TNF-a (tumor necrosis factor-a), IL-1 (interleukin-1), IL-6 (interleukin-6 ), chemokin. Keduanya yaitu sitokin pengatur aktivasi, pertumbuhan dan diferensiasi sel limfosit, antara lain: IL-2 (interleukin-2), IL-4 (interleukin-4 ),TGF-b (transforming growth factor -b). Yang ketiga adalah sitokin pengatur mediator imun dalam proses inflamasi, antara lain: interferon-g, limfotoxin, IL-10 (interleukin-10), IL-2 (interleukin-2), migration (Soeroso, 2007).

E.     Fungsi Sitokin

Sitokin berperan dalam imunitas nonspesifik dan spesifikdan mengawali, mempengaruhi dan meningkatkan respon imun nonspesifik. Makrofag dirangsang oleh IFN-ϒ, TNF-α dan IL-1 disamping juga memproduksi sitokin sitokin tersebut. IL-1,IL-6 dan TNF-α merupakan sitokin pro inflamansi dan inflamasi spesifik. Selain itu dikenal sitokin-sitokin yang berfungsi dalam diferensiasi dan fungsi serta mengontrol sel sistem imun dan jaringan.

F.     Sitokin Dalam Pengobatan

Dengan teknik rekombinan DNA, sitokin dapat diproduksi dalam jumlah besar. Sesuai dengan peranan biologisnya, maka sitokin dapat digunakan sebagai penggantikomponen sistem imun yang imunokompromais atau untuk mengerahkan sel-sel yang diperlukan dalam menanggulangi defisiensi imun primer atau sekunder, merangsang sel sistem imun dalam respons terhadap tumor, infeksi bakteri atau virus yang berlebihan.

Kelainan pada produksi sitokin atau reseptornya berhubungan dengan beberapa jenis kanker. Kadar IL-6 yang sangat tinggi dilepas oleh sel miksoma jantung (tumor jinak jantung), mieloma, sel plasmasitoma, kanker serviks dan kandung kemih. Pada mieloma dan plasmasitoma, IL-6 nampaknya berperan autokrin yang merangsang proliferasi sel. antiodi monoklonal IL-6 yang ditambahkan ke biakan sel mieloma in vitro akan menghambat pertumbuhan sel.

G.    Macam sitokin individual

1.      Interleukin-1

       Interleukin-1 atau IL-1 dikenal sebagai leucocyte activating factor atau LAF, B cell activating factor (BAF), mononuclear cell factor (MCF), leucocyte endogenous mediator (LEM), homopoetin-1 dan sejumlah nama lain, tetapi dengan ditemukannya antibodi terhadap IL-1 dan rekombinan IL-1, saat ini IL-1 diberikan kepada substansi ini. Monosit atau makrofag teraktifasi baik makrofag yang disebut sel kupfer, sel langerhans, sel dendritik, maupun makrofag yang terdapat dalam paru-paru, limfa atau tempat lain merupakan sumber utama IL-1. IL-1 juga dapat disintesis oleh hampir semua sel berinti yang lain, tetapi tidak oleh eritrosit. Fungsi utama IL-1 adalah mediator respon inflamasi pejamu pada imunitas bawaan atau nonspesifik.

2.      Interleukin-2

Merupakan faktor pertumbuhan untuk sel T yang teraktifasi oleh antigen dan bertanggung jawab atas ekspansi klonal sel T setelah pengenalan antigen. IL-2 ditemukan pada tahun 1976 dan semula dikenal dengan nama T cell growth factor atau TCGF, thymocyte mitogenic factor (TMF). IL-2 dapat menginduksi proliferasi sel T dan terutama menginduksi sel T yang memproduksinya sehingga ia berfungsi sebagai faktor pertumbuhan autokrin.

3.      Interleukin-3

  Dikenal dengan nama multi-CSF, burst promoting activity, mast cell growth factor dan thy-1 inducing factor. IL-3 diproduksi oleh sel T (Th1 maupun Th2), sel NK dan mastosit, dan mempunyai pengaruh yang jelas pada pertumbuhan dan diferensiasi semua liniage sel homopoitik.

4.      Interleukin-4

  Diproduksi oleh sel T, mastosit dan sel B CD5. IL-4 memegang peran penting pada proses class-switching imunoglobin, memudahkan class-switch menjadi IgG-1 dan IgE, sementara menekan pembentukan IgM, IgG-3, IgG-2a dan IgG-2b.

5.      Interleukin-5

  Sebagai faktor pertumbuhan sel B pada mencit karena mampu merangsang pertumbuhan dan produksi antibodi oleh sel B. Sitokin ini diproduksi oleh Th-2 dan sel mastosit yang teraktifasi. Fungsi utama IL-5 adalah merangsang pertumbuhan dan diferensiasi iosinofil dan mengaktifasi iosinofil.

6.      Interleukin-6

  Dahulu dikenal sebagai IFN-β2, hepatocyte stimulating factor dan plasmocytoma growth factor dan merupakan sitokin yang berfungsi pada imunitas bawaan maupun didapat. Sumber utama IL-6 adalah makrofag, walaupun limfosit didaerah inflamasi juga dapat mensekresikan sejumlah besar IL-6.

7.      Interleukin-7

  Diproduksi oleh sel-sel stroma dan berperan dalam poliferasi sel progenitor limfosit B dan T.

8.      Interleukin-8

  Merupakan sitokin yang termasuk golongan peptida dengan berat molekul rendah yang mempunyai sifat kemotaktik dan dapat meningkatkan adesi PMN pada endotel vaskular. Sitokin ini meningkatkan adesi leukosit pada endotel vaskuler dan mempercepat rekuitmen leukosit ketempat inflamasi.

9.      Interleukin-9

  Ada 2 substansi dengan sifat berbeda yang diduga merupakan IL-9 yaitu leukemia inhibitori factor (LIF) dan P 40. LIF dapat menyebabkan sel leukemia mieloid M1 berdiferensiasi menjadi makrofag. P 40 adalah suatu substansi yang diproduksi oleh sel T CD4.

10.  Interleukin-10

  Fungsi utama IL-10 adalah menghambat produksi beberapa jenis sitokin (TNF, IL-1, chemokine, dan IL-12), dan menghambat fungsi makrofag dan sel dendritik dalam memantu aktifasi sel T sehingga bersifat imunosupresi.

11.  Interleukin-12

  Dikenal sebagai aktifator fungsi sitolitik sel NK yang diproduksi oleh makrofag tetapi sekarang diketahui bahwa IL-12 merupakan penginduksi yang poten untuk produksi IFN γ oleh sel T dan sel NK.

12.  Interleukin-15

  Diproduksi oleh berbagai jenis sel khususnya sel epitel dan monosit, fungsinya adalah merangsang poliferasi sel T sitotoksik dan memudahkan pembentukannya, serta meningkatkan aktifasi sel LAK.

13.  Tumor Necrosis Factor (TNF)

  Merupakan mediator utama pada respon inflamasi akut terhadap bakteri gram negatif dan berperan dalam respon imun bawaan tehadap berbagai mikroorganisme penyebab infeksi yang lain serta bertanggung jawab atas banyak komplikasi sistemik yang disebabkan infeksi berat.

Tabel karakteristik beberapa jenis sitokin

PEMBAHASAN

Pasien penderita kanker dapat memanfaatkan sitokin dalam terapi tumor yang menggunakan sel LAK (lymphokine-activated killer). Dengan cara kultur, sel NK atau sel T sitotoksik dengan penambahan konsentrasi tinggi IL-2, menurunkan sel efektor dengan aktivitas anti-tumor yang potensial. Pasien penderita kanker dapat memanfaatkan sitokin dalam terapi tumor yang menggunakan sel LAK (lymphokine-activated killer). Dengan cara kultur, sel NK atau sel T sitotoksik dengan penambahan konsentrasi tinggi IL-2, menurunkan sel efektor dengan aktivitas anti-tumor yang potensial.

Juga telah dicoba penggunaan antibodi untuk menetralkan aktivitas sitokin pada pengobatan kanker tertentu. Hal yang mudah dicapai dengan leukemia sel, memberikan semangat untuk mencoba dengan antibodi native maupun antibodi yang dikonjugasi dengan toxin. Pada satu subset leukemia, leukemia sel T pada orang dewasa, antibodi terhadap DL-2R rantai alfa (anti-CD25, juga dikenal sebagai anti-Tac), telah memperlihatkan induksi respon terapeutik pada pasien yang ketiga yang diberi pengobatan.

Imunoterapi adalah pengobatan yang menggunakan bagian-bagian tertentu dari sistem kekebalan tubuh seseorang untuk melawanpenyakit seperti kanker . Hal ini dapat dilakukan dalam beberapa cara.

§  Merangsang sistem kekebalan tubuh Anda sendiri untuk bekerja lebih keras atau lebih cerdas untuk menyerang sel-sel kanker.

§  Memberikan komponen sistem kekebalan tubuh, seperti protein sistem kekebalan tubuh buatan manusia.

Beberapa jenis imunoterapi juga kadang-kadang disebut terapi biologis atau biotherapy. Berdasarkan jurnal Cytokines in Cancer Immunotherapy dapat diketahui bahwa sitokin dapat merangsang sel efektor kekebalan tubuh dan sel-sel stroma di lokasi tumor dan meningkatkan sel tumor oleh sel efektor sitotoksik. Sejumlah penelitian Model tumor hewan menunjukkan bahwa sitokin memiliki aktivitas anti-tumor yang luas dan ini telah diterjemahkan ke nomor pendekatan berbasis sitokin untuk terapi kanker. Beberapa tahun terakhir telah melihat sejumlah sitokin, termasuk GM-CSF, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18 dan IL-21.

Selain itu, kemajuan dalam terapi angkat sel telah mengandalkan pada penggunaan sitokin untuk menciptakan in vitro, lingkungan yang sangat terkontrol untuk perkembangan optimal sel-sel T anti-tumor. Sampai saat ini, dua sitokin telah mencapai persetujuan FDA sebagai agen tunggal untuk pengobatan kanker: dosis tinggi, bolus IL-2 untuk melanoma metastatik dan karsinoma sel ginjal dan IFN-D untuk adjuvant terapi Tahap III melanoma. Potensi sitokin di bidang imunoterapi kanker yang terbaik dicontohkan oleh dosis tinggi IL-2, yang dapat menimbulkan respon lengkap tahan lama dalam subset dari metastasis melanoma dan pasien karsinoma sel ginjal. Namun, pleiotropism luas dan redundansi sitokin signaling, dan fungsi ganda dari banyak sitokin di kedua aktivasi kekebalan dan kekebalan penindasan, menimbulkan tantangan yang signifikan untuk kemampuan kita untuk mencapai respon anti-tumor yang berarti tanpa juga menyebabkan membatasi pengobatan toksisitas dilema yang juga baik dicontohkan oleh rendah tingkat respons dan toksisitas terkenal dari IL-2. Memahami kompleks, peran multifaset sitokin bermain dalam promosi dan regulasi respon anti-tumor sangat penting untuk pengembangan strategi immunotherapeutic efektif melawan kanker.

Generasi kekebalan anti - tumor kuat , spesifik , dan tahan lama memerlukan berbagai sitokin yang mengatur fungsi-fungsi penting yang berhubungan dengan keseimbangan antara penolakan tumor dengan antigen spesifik sel efektor dan mekanisme penekan yang memungkinkan tumor untuk menghindari deteksi imunologi . sitokin sangat penting untuk imunosurveilans tumor dan telah menunjukkan terapi aktivitas anti – tumor dalam model murine dan dalam pengobatan klinis beberapa kanker pada manusia . Single- agent IFN- dan dosis tinggi IL - 2 telah disetujui dalam pengobatan melanoma dan karsinoma sel ginjal . lainnya anggota keluarga sitokin IL - 2 terkait berada di bawah penyelidikan intensif untuk tambahan aplikasi anti – tumor berbasis pada model tumor murine mendorong. Selain itu, beberapa strategi inovatif telah dikembangkan yang memanfaatkan sitokin untuk mempromosikan kekebalan anti - tumor yang efektif , termasuk molekul bifunctional seperti fusi antibodi sitokin , ekspresi sitokin viral rekombinan vektor , atau sel-sel tumor seluruh diiradiasi sebagai vaksin , berdasarkan PEGylation untuk meningkatkan kinetika , dan untuk manipulasi sel vivo, seperti sel-sel dendritik dan sel T adoptively ditransfer.

Pemahaman yang lebih baik dari jalur sinyal molekul digunakan oleh reseptor sitokin dan pola temporal dan kinetik dari ekspresi reseptor akan menjadi penting dalam pembangunan berkelanjutan dari pengobatan kanker yang efektif berbasis sitokin . Mengingat tingkat respons yang rendah dan toksisitas yang signifikan IL - 2 dan IFN- , arah penting dari penelitian tambahan adalah mencari biomarker prediktif untuk meningkatkan pemilihan pasien yang paling mungkin untuk menanggapi. Sitokin signaling menunjukkan bahwa masa depan terapi berbasis sitokin mungkin dalam rejimen kombinasi target beberapa jalur untuk memperkuat respon anti - tumor sementara menekan peraturan jalur, dan meminimalkan toksisitas . Kemajuan terbaru dalam terapi molekuler yang ditargetkan, seperti sebagai inhibisi BRAF, sudah menghasilkan antusiasme untuk aplikasi novel sitokin dalam kombinasi dengan terapi ini . Sitokin telah terbukti efektif dalam pengobatan kanker dan ada sedikit keraguan mereka akan terus memainkan peran utama dalam pengembangan imunoterapi kanker .

BAB III

PENUTUP

KESIMPULAN

1.      Sitokin adalah golongan protein/glikoprotein/polipeptida yang larut dan diproduksi oleh sel limfosit dan sel-sel lain seperti makrofag, eosinofil, sel mast dan sel endotel.

2.      Pasien penderita kanker dapat memanfaatkan sitokin dalam terapi tumor yang menggunakan sel LAK (lymphokine-activated killer).

3.      Pengobatan dilakukan dengan cara imunoterapi

4.      pengobatan dilakukan dengan:

•         Merangsang sistem kekebalan tubuh Anda sendiri untuk bekerja lebih keras atau lebih cerdas untuk menyerang sel-sel kanker.

•         Memberikan komponen sistem kekebalan tubuh , seperti protein sistem kekebalan tubuh buatan manusia.

5.      IL-2 merupakan keluarga sitokin yang terkait berada di bawah penyelidikan intensif untuk tambahan aplikasi anti – tumor.

DAFTAR PUSTAKA

1.      Kresno, siti boedina. 2010. Imunologi diagnosis dan prosedur laboratorium edisi 5. Jakarta: Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.

2.      Bratawidjaja, Karnen garna dan Iris Rengganis. 2012. Imunologi dasar edisi 10. Jakarta: Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.

3.      Lee, Sylvia dan Kim Margolin. 2011. Cytokines in Cancer Immunotherapy.